Современный этап развития фармацевтической промышленности характеризуется разработкой высокотехнологичных наукоемких производств ФС и ЛП, действующее вещество которых произведено или выделено из биологического источника и для определения свойств и качества которых необходима комбинация биологических и физико-химических методов. К ним относят:

– иммунобиологические ЛП (вакцины, анатоксины, токсины, сыворотки, иммуноглобулины и аллергены и др.);

– биотехнологические ЛП (в том числе полученные методами ДНК-рекомбинантной технологии, технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих биологически активные белки в прокариотических и эукариотических клетках, включая измененные клетки млекопитающих, гибридомного метода и метода моноклональных антител);

– ЛП, полученные из крови, плазмы крови человека и животных (за исключением цельной крови);

– генотерапевтические ЛП.

Определяющим критерием качества ЛП при выпуске на фармацевтический рынок страны является его соответствие требованиям нормативного документа по качеству (НД) производителя, гарантирующим подлинность, чистоту, эффективность и безопасность применения в медицинской практике ЛП.

Технология получения ЛП – сложный многостадийный процесс, некоторые этапы которого, такие как: получение ФС, готового продукта, фасовка в первичную и упаковка во вторичную (потребительскую) упаковку – чаще всего осуществляют не на одной производственной площадке, а на разных (в одной стране или нескольких государствах).

В результате возникают трудности при стандартизации производства, увеличивается вероятность отклонений от исходного валидированного процесса, что может повлиять на качество готового продукта. При этом, даже незначительные изменения технологии способны привести к снижению эффективности и/или увеличению токсичности, и, в конечном счете, могут стать причиной неэффективности терапии и возникновение нежелательных явлений у пациентов (считается, что более 10 % серьёзных побочных эффектов новых лекарств невозможно выявить, несмотря на тщательно проводимые исследования на безвредность).

Одной из основных причин увеличения токсичности ЛП может являться образование в их составе неожиданных токсических примесей (НТП) в процессе производства, хранения или транспортировки с нарушением установленных норм.

Экстрагируемые или вымываемые вещества из первичной упаковки являются примесями, которые возникают в результате контакта лекарственного средства с такими компонентами, как прокладки, пробки, картриджи и предварительно заполненные шприцы, которые используются для обработки, хранения и/или доставки биопрепаратов. Эти примеси могут потенциально оказывать влияние на качество и безопасность ЛП, непосредственно или косвенно воздействовать на пациента путем взаимодействия с белками, образуя белковые аддукты

Сложность обнаружения НТП заключается в их непредсказуемости, что не позволяет выявить такие примеси в рутинном посерийном контроле качества ЛП. Физико-химические методы (такие как ВЭЖХ, спектроскопия, и др.), в связи с высокой специфичностью к искомому аналиту и ограниченным набором методов и показателей качества, закрепленных в НД, как правило, не позволяют обнаруживать подобные примеси.

Такие показатели как «Стерильность» и «Микробиологическая чистота» направлены на выявление жизнеспособных микроорганизмов в испытуемых препаратах, а показатели «Пирогенность» и «Бактериальные эндотоксины» – устанавливают наличие пирогенных примесей, и в первую очередь разрушенных бактериальных клеток. Поэтому даже включение данных показателей в НД не может гарантировать отсутствие аномальной токсичности ЛП, за счет образования НТП. Предлагаемые в рамках принятия концепции 3R испытания в опытах in vitro с использованием культур клеток, субклеточных структур или других подобных тест-объектов также не способны заменить эксперименты на целостном организме и могут рассматриваться только как дополнительные.